子宮肌瘤常見的發病原因，是子宮肌瘤的組織發生病變，子宮肌瘤的組織起源目前意見尚未一致，有人認為是由未成熟的子宮壁平滑肌細胞增生所產生，也有研究人員認為是發生于子宮血管壁的平滑肌組織。
大約在20世紀70年代初，湯森德博士通過X連鎖的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的同工酶分析發現從同一子宮而來的隨機分布的不同肌瘤的平滑肌細胞都具有完全相同的G6PD電泳類型，這提示這些腫瘤起源于一個單個的肌瘤平滑肌細胞，即每一個子宮肌瘤都是以單細胞起源的。子宮肌瘤常見的發病原因在隨后的研究中發現病院是在X染色體上，在雄激素受體基因中，包含三脫氧核苷酸重復的克隆試驗，這個基因座比G6PD同工酶基因座具有高度多態性，這種單克隆試驗與多數肌瘤是單一起源的結果是一致的，故認為子宮肌瘤是衍生于單個肌瘤平滑肌細胞的單克隆腫瘤。多發性子宮肌瘤可能是由于在子宮肌層內多灶性潛伏的細胞所形成的多源性單克隆腫瘤。組織學研究發現生長時期不長的微小子宮肌瘤不但富有含肌絲的成熟平滑肌細胞，而且也發現有似孕18～20周胎兒子宮中見到的未成熟平滑肌細胞，推測人類子宮肌瘤的發生可能是來自子宮內未分化的間葉細胞，在某些病理條件下增生，分化為平滑肌細胞而形成子宮肌瘤的。
