梅毒螺旋體侵入人體后，一方面在皮膚黏膜下繁殖，另一方面很快沿著淋巴管到達附近的淋巴結，經過2～4周的潛伏期，在侵入部位發生炎癥反應，稱為硬下疳。經3～6周后即使不經治療，硬下疳也會自然消失。在硬下疳存在的這段時期，臨床上稱為一期梅毒。

一期梅毒主要癥狀為硬下疳，發生于不潔性交后2～4周。下疳出現的時間（速度）與螺旋體的接種量有關，接種量越多，發生下疳越早。出現于梅毒螺旋體侵入處，大多發生于生殖器部位，少數發生于唇、咽、宮頸等處。男性多發生在陰莖的包皮、冠狀溝、系帶或龜頭上，同性戀男性常見于肛門或直腸；女性多在大小陰唇或子宮頸上。

硬下疳開始時為一丘疹，但很快潰破。典型的硬下疳為圓形，直徑1～2cm，境界清楚，瘡面稍高出皮面，呈肉紅色的糜爛面，上有少量滲出物，內含大量梅毒螺旋體。硬下疳還有以下幾個特點：①觸診時有軟骨樣硬度；②無疼痛與壓痛（無繼發感染時）；③損害數目通常僅1個；④損害表面清潔；⑤不經治療可在3～8周內自然消失，不留痕跡或留有輕度萎縮性瘢痕。

硬下疳出現后數天到1周，一側局部淋巴結腫大，以后另一側也腫大。這些淋巴結的特點為：①如手指頭大小，較硬，彼此散在不融合；②無疼痛及壓痛；③表面皮膚無紅腫熱；④不化膿；⑤穿刺液中含有梅毒螺旋體。

在硬下疳的初期大部分患者的梅毒血清反應呈陰性，以后陽性率逐漸增高，到硬下疳出現后6～8周，全部患者血清反應變成陽性。