口服核苷類藥物的最大缺點就是在長期治療過程中，會出現耐藥變異，但并不是說，所有服用這類藥物的人都會出現耐藥。怎么才能最大限度地預防耐藥變異的發生呢?以下三點是關鍵：

1、合理選擇核苷類藥物抗病毒治療的適應證

對于乙肝病人來說，口服抗病毒藥物服用方便，有效率也很高;因此，很多病人就會把這些藥當成了治療乙肝的“神藥”，不論是不是應該治療，都要千方百計找醫生開藥，要求“積極”抗病毒治療。

其實，對免疫耐受期或非活動期乙肝病毒感染者來說，尤其是年齡較輕者，如不需要接受免疫抑制劑或化療藥物治療，則不建議抗病毒治療。原因在前文，我們已經說過，這種情況下“提前”抗病毒，不容易實現病毒控制(表現在病人的檢查結果上就是HBV DNA不能轉陰)。而乙肝病毒活躍復制的時候，不斷接觸抗病毒藥，就很容易篩選出耐藥病毒。

2、合理選擇抗病毒治療方案

參照中國《慢性乙型肝炎防治指南(2015)》;對有抗病毒治療適應證的病人，若選用核苷類藥物，盡量選用抗病毒作用強、耐藥變異發生率低的藥物，也就是恩替卡韋或替諾福韋酯。同時，一定要了解既往抗病毒治療情況，包括核苷類藥物應用情況、治療應答情況及耐藥變異情況，以便選擇無交叉耐藥的藥物治療。此外,應盡量避免單藥序貫治療(也就是先用A藥，過幾個月又換B藥，過一段時間又換C藥，這樣不斷折騰)，以免發生多種藥物同時耐藥。

3、提高病人的診治依從性

核苷類藥物的療程目前還不確定,對于治療前是大三陽的病人，其治療終點可暫定為發生HBeAg血清轉換(也就是變為小三陽)后再鞏固治療3年;對于小三陽病人，要等到乙肝表面抗原轉陰才能考慮停藥。可見慢性乙型肝炎的抗病毒治療是一個長期的過程，治療方案一旦確定而且早期療效令人滿意時，應鼓勵病人長期治療，切忌在尚未達到治療終點時隨意停用或換用藥物。

在應用核苷類藥物進行抗病毒治療期間，要反復強調遵醫囑按時、足量服藥。對臨床試驗數據分析表明，超過30%的病毒學突破是由于病人依從性差的原因造成。在任何情況下，逐步減量的用藥方案都是錯誤的，將顯著提高耐藥風險。