近些年來，隨著分子醫學和靶向藥物的不斷研發，非小細胞肺癌(NSCLC)尤其是肺腺癌的治療早已進入到個體化分子靶向為主的精準醫學時代，這給很多患者帶來了生的希望!

但在靶向以及化療治療過程中，有一個問題大家不得不面對——大多數患者治療一段時間后產生耐藥，將會導致治療失敗或疾病進展。

在臨床治療中，導致耐藥情況發生的獲得性耐藥機制多種多樣，大家最不想見到也是最罕見的莫過于發生肉瘤樣轉化。肺肉瘤樣癌是非小細胞肺癌中惡性程度最高的惡性腫瘤，這種腫瘤對放化療并不敏感，并且非常容易發生轉移和復發，是一種預后較差的肺癌類型。肺腺癌患者治療后發生耐藥本就讓患者十分苦惱，進一步檢查發現發生肉瘤樣轉變，對患者來說無疑更是“雪上加霜”，這種情況應該如何應對也是醫生和患者亟需解決的一個難題。

今天，我們通過一項病例分析了解一下肺腺癌治療后肉瘤樣轉化這類罕見耐藥患者的特征、是否對生存周期產生影響以及如何應對。

病例詳細介紹

患者基本情況

此次匯總的6例患者年齡在36-76歲之間，其中1名患者有吸煙史，6例患者都存在惡性胸腔積液，其中5人腫瘤發生了遠處轉移，最初腫瘤診斷均為IV期肺腺癌。對6例患者均進行了基因檢測，其中5例為EGFR突變，一例患者為ROS1重排。

患者接受治療情況

檢測出EGFR突變陽性的5例患者進行EGFR-TKI治療，發生耐藥后接受化療，其中2例患者治療中發現發現T790M突變，繼續接受奧希替尼治療。ROS1重排的1例患者僅接受化療。

患者疾病進展前后的病理、免疫組化和免疫雜交(FISH)發生了很大的變化，在疾病進展前病理染色有腺管明顯的腺癌特征，波形蛋白表達為陰性(A圖)，c-MET多為中度染色(B圖)，MET擴增不明顯(C圖)，發生進展以后表現出巨細胞特征、細胞黏結松散的明顯肉瘤樣特征，波形蛋白染色表達增強(D圖)，c-MET為中度或重度染色(E圖)，MET高度擴增表達(F圖)。

患者治療及結果分析

本次匯總的6例患者接受靶向治療及化療后，均產生了肉瘤樣轉變的耐藥性突變。患者從最初診斷到發生肉瘤樣轉化的中位時間為31.5個月，診斷為肺癌后中位總生存時間為39.5個月，但患者發生肉瘤樣轉化后的中位生存時間僅為2.5個月，可以看出發生肉瘤樣轉化后患者的生存時間明顯減少。

通過對患者的c-MET、TPS(PD-L1)表達等情況進行評估，可以看出使用TKI治療的5例EGFR突變患者，MET高表達和MET拷貝數增加(2例具有高多裂和3例具有真擴增)，并且存在較高比例的PD-L1表達。

通過此次及對之前多項研究的分析可以看到，這部分患者經常會發生非常見部位的遠處轉移，發生肉瘤樣轉化后患者生存時間明顯減少，常常被認為是一種組織學預后不良的進展。當然，肺腺癌肉瘤樣轉化患者通常有著較高比例的MET活化異常和PD-L1表達，這對后續治療或許有指導意義。

EGFR-TKIs治療獲得性耐藥機制及應對

作為NSCLC中最常見的驅動基因EGFR，以其為靶點的絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)在非小細胞肺癌中的治療中發揮重要作用，目前已有三代EGFR-TKIs在臨床上廣泛使用，但大部分患者使用一代或二代藥物一段時間后會出現獲得性耐藥，發生獲得性耐藥的機制包括二次獲得性EGFR T790M突變、EGFR下游信號通路激活、旁路激活、組織學和表型改變。

EGFR T790M突變

約半數以上患者發生EGFR TKIs獲得性耐藥是由于EGFR發生二次突變導致的，如果發生T790M突變，可以使用三代EGFR-TKI藥物奧希替尼繼續治療，但治療一段時間后可能再次發生獲得性耐藥，其原因可能是發生EGFR C797S突變等情況，正在研發中的新藥EAI045可以有效針對EGFR C797S突變產生的耐藥，有望成為EGFR TKIs第四代靶向藥。

下游信號通路激活

EGFR下游信號通路包括：Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等。下游信號通路激活包括：BRAF基因突變、PIK3CA基因突變等，這種情況要根據具體判斷，針對BRAF V600E突變，可使用達拉非尼、曲美替尼等藥物，如果沒有任何靶向藥物可以選用，那么就要考慮化療了。

旁路激活

有近20%的獲得性耐藥是發生了旁路激活，比如c-MET 擴增，就是說腫瘤細胞走了另一條路，繞開了EGFR進行增殖，此外旁路激活還包括MET擴增、HER2擴增、FGFR1擴增、IGF1R激活和AXL激活等情況，針對旁路激活產生的耐藥，在醫生建議下可以進行EGFR-TKI聯合其他藥物的方式進行治療。

組織學和表型改變

除了今天案例中提到的肉瘤樣轉化，非小細胞肺癌向小細胞肺癌轉化、腺癌向鱗癌發生轉化都屬于組織學和表型改變。發生這類改變的機制尚未研究十分明確，但這時的EGFR突變表達水平常會出現不同程度的下降，繼續采用針對EGFR突變的治療效果往往不佳，通常的治療方案是針對于改變后表型的治療，如針對小細胞肺癌依托泊苷或含鉑的化療方案。發生肉瘤樣改變的患者也可考慮按照肉瘤樣癌進行治療，以手術為主。若手術無法切除，可以考慮鉑類為基礎的聯合化療方案和放療。此外，也不能忽視靶向治療和免疫治療在肉瘤樣轉化患者治療中的作用，上面提到的案例研究中部分肉瘤樣轉化患者可出現c-MET和(或)BRAF突變，可在醫生建議下使用對應的靶向藥物進行治療;PD-L1高度表達和腫瘤突變負荷(TMB)較高的患者，PD-1免疫治療也是一個有效延長生存期的不錯的選擇。

我們都知道，惡性腫瘤的發生和發展是一個動態進化的過程，狡猾的腫瘤細胞在和藥物對抗過程中，也會不斷的發生改變，因此幾乎所有針對腫瘤治療的靶向藥物或其他方案，在使用一段時間之后都會產生耐藥，在這里也需要提醒各位患者朋友，在治療過程中需要密切觀察自己的身體狀況，按時復診，以便于及時發現患者是否出現獲得性耐藥，進行針對性治療。