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他汀是國內外公認可帶來心血管獲益且安全的降膽固醇藥物，然而，部分高脂血癥患者卻存在不同程度的他汀不耐受，因而無法繼續使用他汀。降膽固醇對這類患者成了一個難題。

01、什么是他汀不耐受?

他汀不耐受指的是各種原因導致患者不能繼續使用他汀的現象，分為部分不耐受和完全不耐受。患者可能因為出現不良反應而難以耐受，或因肝酶及肌酐升高而存在風險。

調查顯示，他汀不耐受發生率并不高：接受他汀治療的患者中，70%~80%是耐受良好的，20%~30%疑似不耐受，僅5%~6%確定為不可耐受。這些不耐受的患者需要引起我們的重視。

出現他汀相關肌肉癥狀(SAMS)是患者不能耐受他汀治療的一個主要原因，常見表現有以下3種。

肌痛：有肌肉癥狀，但無血清磷酸肌酸激酶(CK)升高，占他汀副作用的19%~25%;

肌炎：CK升高，伴有或不伴有肌肉癥狀;

橫紋肌溶解：是最嚴重的的一種，患者骨骼肌壞死，組織成分釋放入血漿，CK水平顯著升高，通常大于正常上限的10倍及以上，可出現氮質血癥及多種代謝異常，如高鉀、高磷及低鈣等。患者可因高鉀血癥和心律失常、腎衰和彌漫性血管內凝血(DIC)而死亡。

他汀不耐受的易患因素有很多，既有年齡(>80歲)、女性、亞裔、既往存在的神經肌肉疾病/肝病/腎病等內因，也有他汀劑量過大、飲酒過量、藥物相互作用、運動過度等外因。

他汀在中國患者中的肌肉安全性問題值得關注。HPS2-THRIVE研究顯示，在辛伐他汀40mg基礎上，聯合煙酸或安慰劑治療，中國患者肌病發生率顯著高于歐美患者。

02、研究主要結果

如何判斷他汀不耐受?

劉靖教授提醒，應仔細識別他汀不耐受，以下幾種情況雖然看著有點像，其實不太可能是：

服藥后立即出現癥狀，停藥后數分鐘至數小時內消失;

停藥12周內癥狀不改善或消失;

延長使用(>12周)，癥狀仍不改善或消失，而患者其他狀態無顯著改變;

癥狀在使用其他降脂藥或其他治療藥物時仍然出現。

判斷他汀不耐受，需要進行嚴密的實驗室檢查，包括:

肌酶監測與鑒別：

CK

CK同工酶(CK-MB)

肌鈣蛋白(TnI)

甲功檢查

免疫指標

肝酶監測與鑒別：

谷丙轉氨酶(GPT)

谷草轉氨酶(GOT)

血清總膽紅素(TBIL)

直接膽紅素(DBIL)

免疫指標

03、確定存在他汀不耐受，

如何使膽固醇達標?

他汀不耐受時，降膽固醇替代方案可考慮藥物療法和非藥物療法。

藥物療法：

依折麥布

PCSK9抑制劑

考萊希胺

煙酸

貝特類

非藥物療法：

減少膽固醇及反式脂肪攝入

增加單不飽和、多不飽和脂肪酸攝入

植物甾醇

黏性纖維

紅曲米

他汀不耐受的處理策略：

停藥后過一段時間再次啟用他汀。懷疑癥狀與他汀有關時，可停藥，清除期后啟動同一他汀或換用另一種他汀。

隔日服用一次他汀。特別是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，隔日服用也可有效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，但此法對動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)療效不確定。

強化生活方式干預。改善生活方式是降低LDL-C的基礎。強化生活方式干預有助于進一步降低膽固醇并避免藥物相關不良反應。

選擇依折麥布和PCSK9抑制劑。當患者需要LDL-C下降<50%或LDL-C≥70mg/dl(已使用最大耐受劑量他汀后)，可使用依折麥布。當需要LDL-C下降>50%時，可(在依折麥布基礎上)進一步聯用PCSK9抑制劑。

換用非諾貝特和煙酸。非諾貝特可以降低LDL-C，但尚未顯示可降低ASCVD。煙酸已被證明可以在未用他汀的患者中減少ASCVD。

補充輔酶Q10(CoQ10)和維生素D?他汀可影響CoQ10合成，提示補充CoQ10可減輕肌肉癥狀，但尚未在隨機雙盲對照試驗中證實。維生素D缺乏可導致肌病，并增加SAMS，但尚無隨機對照試驗證明補充有益。

他汀不耐受時，LDL-C如何達標呢?可參考以下策略：

他汀不耐受患者的降脂策略

2014年美國國家脂質協會(NLA)他汀安全性共識提出了以下建議：

如果患者出現不能耐受的癥狀、肌無力或CK>3×正常值上限(ULN)，停用他汀2~4周;

如果停用他汀后肌無力仍持續存在，考慮采用肌電圖(EMG)+/-肌肉活檢進行特異性的肌肉檢查以確診：

1)無癥狀改善：啟動檢查尋找其他病因，或轉診至神經肌肉專家以進行骨骼肌活檢;

2)有癥狀改善：審視藥物，若可行則停用任何與他汀存在潛在相互影響的藥物; 從最小推薦劑量開始，啟動不同的常用他汀;若可能，選擇其他家庭成員可耐受的他汀。