遺傳因素如果家庭中有抑郁癥的患者，那么家庭成員患此病的危險性較高，這可能是遺傳導致了抑郁癥易感性升高。這當中雙相抑郁癥的遺傳性更高些。然而，并非有抑郁癥家族史的人都會得抑郁癥，而且并非得了抑郁癥的人都有家族史，這表明遺傳給并非是唯一決定性的患病因素。

環境因素和應激嚴要的喪失，人際關系緊張，經濟困難，或生活方式的巨大變化，這些都會促發抑郁癥。有時抑郁癥的發生與軀體疾病有關，一些嚴重的軀體疾病，如腦中風，心臟病發作，激素紊亂等常常引發抑郁癥，并使原來的疾病加重。另外，抑郁癥患者中有1/3的人有藥物濫用的問題。

性格因素有下列性格特征的人很容易患上抑郁癥：遇事悲觀，自信心差，對生活事件把握性差，過分擔心。這些性格特點會使心理應激事件的刺激加重，并干擾個人對事件的處理。這些性格特征多是在兒童少年時期養成的，這個時期的精神創傷影響很大。

生物化學因素證據表明，腦內生化物質的紊亂是抑郁癥發病的重要因素。現在已知，抑郁癥患者腦內有多種神經遞質出現了紊亂;抑郁癥患者的睡眠模式與正常人截然不同。另外，特定的藥物能導致或加重抑郁癥，有些激素具有改變情緒的作用。